Ифр 1

Критерии эффективности терапии

Наилучшим критерием эффективности терапии является изменение SDS роста (A SDS роста). Кроме того, оценивается изменение скорости роста (в см/год и SDS). Абсолютную прибавку роста (в см) как критерий не учитывают, так как она зависит от возраста.

Терапию считают эффективной при:

— A SDS роста > 0,3—0,5 через 1 год терапии;

— увеличении скорости роста более чем на 3 см/год;

— SDS скорости роста больше +1.

Плохой ростовой ответ может быть следствием либо плохой комплаентности, либо нечувствительности к ГР. При хорошей комплаентности нужно еще раз пересмотреть диагноз и проверить другие возможные причины отставания в росте. При подозрении на резистентность к ГР следует провести тест на генерацию ИФР-1 на фоне отмены терапии, если его не проводили до начала лечения. После этого можно либо увеличить дозу, либо прекратить лечение. При хорошем ростовом ответе лечение продолжают, не меняя дозу ГР.

Анализы на гормон роста и инсулиноподобный фактор

Для этих обследований берётся кровь из вены натощак через 8 часов после последнего приема пищи. За полчаса до взятия материала нельзя курить и подвергать организм эмоциональным нагрузкам.

Концентрация соматотропного гормона у взрослых

Такой разброс обусловлен периодичностью выработки гормона, который может отсутствовать в организме во время взятия крови.

При резком увеличении концентрации соматотропина возникает тяжелое заболевание – акромегалия. При этой болезни усиливается тканевой рост. Но поскольку во взрослом возрасте костные структуры уже не растут, у больного начинают разрастаться хрящи и мягкие ткани. В результате увеличивается размер ладоней, ступней, ушей, носа, языка.

Изменяется тембр голоса, становится тяжело разговаривать. От этих последствий не удастся избавиться, даже нормализовав гормональный уровень. Поэтому при возникших изменениях черт лица, увеличении размера рук и ног нужно сразу обращаться к врачу и сдавать анализы.

Уровень инсулиноподобного фактора роста изменяется с возрастом. Его концентрация у взрослых составляет:

ИФР-1 также реагирует не только на соматотропин, но и уровень гормонов, выделяемых половыми железами, щитовидкой и надпочечниками. Самая высокая его концентрация наблюдается у подростков, а с годами она снижается. Это тоже связано с ростом и развитием организма. Поэтому ИФР-1 часто называют маркером старения. Чем старше организм, тем ниже концентрация этого гормона.

Гормон роста (соматотропный гормон, СТГ)

Соматотропный гормон (СТГ), известный как гормон роста (ГР, GH), является полипептидом (белком), секретируемым передней долей гипофиза. Органами-мишенями, то есть органами, на которые действует гормон, являются все клетки организма человека.

Функции гормона роста

Функциями гормона роста являются: активация синтеза ИФР-1 в печени; увеличение линейного роста костей; повышение синтеза белков; уменьшение катаболизма белков; снижение отложения подкожного жира; стимуляция продукции глюкозы печенью; ускорение восстановления тканей после травм.

Секреция гормона роста

Секрецию гормона роста контролируют два гормона, вырабатываемые в гипоталамусе: соматолиберин и соматостатин. Соматолиберин стимулирует синтез и секрецию гормона роста, в то время как соматостатин подавляет секрецию гормона роста, однако не влияет на его синтез. Гормон роста выделяется в течение дня волнообразно, приблизительно каждые два часа и имеет максимальный всплеск секреции во время фазы медленного сна.

О взаимосвязи гормонов и мышечной массы можно прочесть в моей книге «Гормоны и гипертрофия скелетных мышц человека»

Положительные эффекты введения гормона роста в организм человека

Положительными эффектами введения гормона роста в организм человека являются: увеличение синтеза и уменьшение катаболизма белков; снижение отложения подкожного жира; стимуляция продукции глюкозы печенью; ускорение восстановления тканей после травм. Однако прием гормона роста обеспечивает скромный прирост силы как у молодых, так и у пожилых людей.

Негативные эффекты введения гормона роста в организм человека

Негативными эффектами введения гормона роста являются: гипертензия, акромегалия, остеоартрит и деформация позвонков, апноэ во сне, сахарный диабет, повышенный риск рака толстой кишки, усиленное потоотделение и образование папиллом, увеличение органов.

Влияние силовой тренировки на концентрацию гормона роста в крови

Силовая тренировка вызывает повышение концентрации гормона роста в крови у мужчин и женщин через 30 минут после начала тренировки. На концентрацию гормона роста в крови существенно влияют: большой объем силовой работы и выполнение большого количества подходов; интервал отдыха (оптимально 1 мин.); величина отягощения (оптимально 8-10 ПМ).

У пожилых людей в ответ на силовую тренировку концентрация гормона роста в крови меняется незначительно (до 4 мкг/л).

Влияние аэробной тренировки на концентрацию гормона роста в крови

Аэробная тренировка вызывает повышение концентрации гормона роста в крови через 15 минут после начала тренировки. Под влиянием аэробных упражнений женщины достигают значительно больших значений концентрации гормона роста в крови по сравнению с мужчинами. Чем выше интенсивность аэробных упражнений, тем выше секреция гормона роста. На уровень секреции гормона роста существенно влияет степень ожирения. Чем она выше, тем ниже секреция гормона роста. Уровень секреции гормона роста при выполнении аэробной тренировки у пожилых людей в 5-7 раз ниже, чем у молодых, однако различия минимизируются, если пожилые люди занимаются фитнесом.

Литература

1. Эндокринная система, спорт и двигательная активность. – Киев: Олимпийская литература, 2008. – 600 с.
2. Самсонова А.В. Гормоны и гипертрофия скелетных мышц человека: учеб. пособие. – СПб: Кинетика, 2019.– 204 с.
3. Papadakis MA Growth hormone replacement in healthy older men improves body composition but not functional ability /M. A. Papadakis, D. Grady, D. Black, M.J. Tierney, G. A. Gooding,  M. Schambelan, C. Grunfeld // Ann Intern Med.,1996.– Vol. 124(8).– P.708-716.
4. Pritzlaff, Cathy J., Laurie Wideman, Judy Y. Weltman, Robert D. Abbott, Margaret E. Gutgesell, Mark L. Hartman, Johannes D. Veldhuis and Arthur Weltman. Impact of acute exercise intensity on pulsatile growth hormone release in men. J. Appl. Physiol. 87(2): 498–504, 1999.

Лечение с помощью ИФР-1: будущее и ограничения

• FDA одобрило лечение тяжёлых первичных дефицитов ИФР-1 с помощью рчИФР (Mecasermin, Increlex)
• Также разрешены к использования эквимолярные комбинации ИФР-1 и ИФР-1-связывающего белка 3 типа (MecaserminRinfabate, iPlex)
• Рекомбинантный человеческий ИФР-1 синтезируется в E. Coli 

  Очистка является дорогим процессом, что значительно увеличивает цену препаратов.

  и дальше проходит очистку.

• Перспективным считается применение аналогов ИФР-1 к примеру PEG-ИФР-1
• Исследования эффектов применения ИФР-1:
  • при синдроме Ларона (от 80 до 240 мкг/кг/день рчИФР-1),
  • при ожогах у детей (1-4 мг/кг/день ИФР-1/ИФР-1-СБ),
  • при остеопорозе (1 мг/кг/день ИФР-1).
  • Во время использования ИФР-1 у взрослых пациентов с СД 1 и 2 типа потребность в инсулине снижалась:
    • чувствительность к инсулину в тканях улучшалась,
    • побочных эффектов обнаружено не было,
    • ИФР-1 осуществляет защитную функцию в отношении кардимиопатии.
  • Данные клинических исследований ИФР-1 при следующих заболеваниях на данный момент отсутствуют:
    • ожирение,
    • муковисцидоз,
    • болезнь Крона,
    • рассеянный склероз.
• Существуют доказательства побочных эффектов при длительном приёме ИФР-1. В их число входят:
  • онкологические заболевания,
  • катаракта,
  • почечная гипертрофия,
• Частыми были осложнениями были
  • боль в месте инъекции,
  • транзиторная головная боль, которая прекращалась через 1 месяц,
  • липогипертрофия,
  • паралич лицевого нерва,
  • папиллоэдема,
  • гипертрофия лимфоидной ткани,
  • огрубление черт лица.
• Основным осложнением использования ИФР-1 в метаболическом плане всегда была гипогликемия.
• Известно, что физические упражнения повышают уровень ИФР-1 на 10-30 %, а пик концентрации ИФР-1 наступает через 10 минут после начала тренировки, что
  • объясняется освобождением ИФР-1, либо протеолизом связанного ИФР-1.
  • Этот процесс имеет ряд положительных эффектов:
    • дифференциация клеток,
    • повышение потребления энергии, что ведёт к снижению массы жировой ткани,
    • тонизация сердечно-сосудистой системы, нейроэндокринной системы,
    • снижение уровня про-воспалительных цитокинов (при хроническом слабо-прогрессирующем воспалении).
    • Особое место занимает способность рекрутинга предшественников нейронов гиппокамп и улучшение функции нейроглии,
• При повышения ИФР-1 в следствии физических нагрузок или заместительной терапии повышается синтез ИФР-1 в периферических тканях
• Главным вопросом заместительной терапии остаётся дозировка препарата
  • Перед началом терапии необходимо проверить уровень свободного и связанного ИФР-1, провести онкологическое обследование.
  • Главной целью лечения является восстановления нормального уровня ИФР-1

Инсулиноподобный фактор роста-1 и метаболизм углеводов

• ИФР-1 повышает захват глюкозы в периферических тканях.
• Экзогенный ИФР-1 снижает уровень глюкозы в плазме крови и у здоровых людей, и у пациентов с СД 1 и 2 типа, а также в общем у людей, резистентных к инсулину
• В исследованиях показано, что при резистентности к инулину повышается количество гибридных рецепторов к инсулину/ИФР-1 в мышечной и жировой тканях
• Высокие дозы ИФР-1 обычно приводят к гипогликемии,
  • Несмотря на снижение концентрации циркулирующего в крови инсулина.
  • В группе мышей с инактивированными генами рецептора инсулина было показано снижение глюкозы в крови при помощи ИФР-1.
    • Что свидетельствует о том, что ИФР-1 действует не только через гибридные рецепторы инсулина на метаболизм углеводов, но и через свои специфические рецепторы.
• Позже было пересмотрено действие ИФР-1 на мышцы и установлено прямое влияние на поглощение глюкозы.
  • У мышей с инактивированными генами ИФР-1 в печени развивалась резистентность к инсулину.
    • В этих условиях происходило повышение концентрации глюкозы и существенное снижение инсулин-индуцированного аутофосфорилирования рецептора к инсулину и ИРС в скелетных мышцах
    • После экзогенного введения ИФР-1 всё восстановилось.
    • Можно сделать вывод, что печёночная экспрессия ИФР-1 играет ключевую роль в сигнальном каскаде инсулина в скелетных мышцах и поглощении ими глюкозы
• При отсутствии гибридных рецепторов и инактивации рецепторов к ИФР-1 в мышцах возникала резистентность к инсулину и СД 2 типа в раннем возрасте.
  • Также, вероятно ИФР-1 влияет на глюконеогенез в почках.
  • Кроме того, экспрессия рецепторов ИФР-1 была обнаружена и в печени,
• ИФР-1 снижает уровень гормона роста в плазме крови благодаря отрицательной обратной связи.
  • Это ведёт к снижению влияния гормона роста на функции печени, в том числе улучшая чувствительность к инсулину.
  • Как и в жировой ткани, так и в печени гормон роста инициирует синтез субъединицыPI3K -p85,
    • что ведёт к суппрессии активности p110
• Таким образом, ИФР-1 может косвенно влиять на метаболизм углеводов через
  • снижение концентрации гормона роста в плазме крови,
  • повышение активности инсулина.
• В постпрандиальный период уровень ИФР-1 в крови увеличивается.
• Свободный ИФР-1 способствует:
  • окислению жирный кислот в мышцах,
  • подавлению гормона роста,
  • стимуляции транспорта глюкозы в мышечную ткань,
  • подавлению глюконеогенеза в почках.
• ИФР-1-связывающие белки также играю роль в метаболизме углеводов с помощью влияния на ИФР-1.
  • ИФР-1-связывающие белки взаимодействуют с ядерным рецептором RXR-α.
    • Тот, в свою очередь, реагирует с PPAR-γ,
• Повышенная экспрессия ИФР-1-связывающих белков ассоциирована с резистентностью к инсулину.
  • В исследовании на мышах с неполной секрецией ИФР-1 было показано снижение экспрессии генов, участвующих в метаболизме глюкозы:
    • фосфоенолпируваткарбоксилазы-1,
    • глюкозо-6-фосфатазы,
    • пируватдегидрогеназыкиназы изофермента-4,
    • АТФ-цитратлиазы.
  • Что приводило к гипергликемии.
  • Эти изменения были купированы заместительной терапией низкими дозами ИФР-1 в течении 10 дней.
  • Известно, что инсулин повышает экспрессию данных генов.
  • Результаты исследования показывают противоположные инсулину эффекты дефицита ИФР-1.
  • Свойства ИФР-1 в данном случае не “инсулиноподобны”, а антагонистичны.
  • Кроме того, пируватдегидрогеназыкиназы изофермент-4 кодирует пируватдегидрогеназныйкомплекс (ПДК).
    • ПДК является новой мишенью при лечении метаболического синдрома с помощью поддержания стабильного содержания АТФ в клетке.
    • Это происходит благодаря эффективному использования свободных жирных кислот и глюкозы с помощью ПДК.

Проблемы лечения идиопатической низкорослости гормоном роста

Главная проблема в терапии идиопатической низкорослости — это ее высокая стоимость. Нет сомнений, что биосинтетический ГР — дорогое удовольствие. Ежегодная цена лечения одного ребенка 10 лет, массой тела 20 кг, составляет в среднем 200—300 тыс. рублей. Общая сумма, затраченная на лечение такого ребенка до достижения им конечного роста, при сроке терапии 5—7 лет теоретически составляет около 1 — 1,5 млн руб. И тогда цена 1 ’’лишнего» сантиметра роста становится равной 150—200 тыс. руб. Однако надо отметить, что достижение нормального роста часто происходит уже в детстве, и при этом возможно прекращение терапии. Кроме того, не совсем этично измерять здоровье и счастье человека, а особенно ребенка, в денежном эквиваленте.

Таблица 4. Мониторинг эффективности и безопасности лечения ГР

За последние 20 лет опубликовано немало работ с вопросом: «Нужно ли лечить идиопатическую низкорослость?», прошло несколько дебатов на международных конгрессах. В США в 2003 г. одобрено применение ГР у пациентов с идиопатической низкорослостью при SDS роста ниже -2,25. Однако в Европе в 2007 г. ГР не был одобрен к применению даже при SDS роста ниже -3 (в основном ввиду экономической невыгодности). Международный консенсус 2008 г. по диагностике и тактике ведения идиопатической низкорослости, как указывалось выше, рекомендует терапию ГР.

Некоторые специалисты на вопрос: «Лечить или не лечить?» просто отвечают «да» или «нет», но большинство детских эндокринологов предлагают подходить к каждому ребенку индивидуально, что, на наш взгляд, наиболее правильно. При этом в центре внимания должны находиться интересы ребенка. С одной стороны, идиопатическая низкорослость не всегда является вариантом нормы (конституциональной задержкой роста), с другой — наличие низкорослых родственников не должно быть поводом для отказа от лечения. Напротив, при семейной низкорослости часто, хотя и не всегда, у родителей присутствуют сильная мотивация и желание добиться большего роста у ребенка, чем их собственный. К тому же отягощенный наследственный анамнез часто непосредственно указывает на патологический характер роста и требует активного вмешательства врача.

Соматомедин-С (Инсулиноподобный фактор роста I)

Гормональный посредник действия соматотропного гормона.

Соматомедин С (инсулиноподобный фактор роста 1 или IGF-1) – одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 7 649 Да. Инсулиноподобными эти факторы названы в связи с их способностью стимулировать поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью аналогично инсулину. Известен также инсулиноподобный фактор 2 (IGF-2). По структуре IGF-1 гомологичен инсулину и инсулиноподобному фактору роста 2, синтез его идёт преимущественно (но не только) в печени, стимулируется соматотропным гормоном и приёмом пищи. IGF-1 является гормональным посредником действия на ткани соматотропного гормона (см. тест № 99 – соматотропный гормон). Система инсулиноподобных факторов роста, их связывающих белков и рецепторов участвует в процессах, связанных с ростом и развитием организма, поддержанием нормального функционирования многих клеток организма, обладает выраженным антиапоптотическим эффектом. Это одна из наиболее сложных эндокринных систем организма.

Выделено 6 высокоафинных IGF-связывающих белков, активность которых также подвержена регуляции. В крови IGF-1 циркулирует в связанном с белками виде. Время его нахождения в крови больше, чем соматотропного гормона. Одним из важных эффектов IGF-1 является стимуляция роста костей в длину. Циркулирующий IGF-1 повышает чувствительность к инсулину. Сниженный уровень IGF-1 ассоциирован с резистентностью к инсулину (риском развития нарушений углеводного обмена и диабета типа 2). Поскольку IGF-1 играет существенную роль в контроле клеточного цикла и апоптоза (процессах, тесно связанных с механизмами опухолевого роста), в настоящее время интенсивно исследуется его роль в канцерогенезе. При рождении человека IGF-1 в плазме едва определяется, в период детства его уровень градуально растёт, достигая максимума в возрасте от пубертатного периода приблизительно до 40 лет, после чего плавно снижается.
Во время беременности уровень IGF-1 в материнской крови увеличивается.

Тестирование IGF-1 применяют при диагностике нарушений роста. Во многих случаях уровень IGF-1 является лучшим маркёром для оценки продукции гормона роста. Нормальный уровень соматомедина С в плазме является строгим свидетельством против дефицита соматотропного гормона. Низкий уровень соматомедина С подразумевает дефицит гормона роста и требует дополнительного тестирования уровня соматотропного гормона для выявления его возможного субнормального уровня. При акромегалии уровень IGF-1 может служить индикатором выраженности заболевания, серийные исследования используют в мониторинге лечения. При карликовости IGF-1 может использоваться для контроля лечения гормоном роста. Измерение IGF-1 полезно также при оценке изменений обменного статуса.
Пределы определения: 3 нг/мл-1500 нг/мл

Взятие крови предпочтительно проводить утром натощак, после 8-14 часов ночного периода голодания (воду пить можно), допустимо днем через 4 часа после легкого приема пищи. Накануне исследования необходимо исключить повышенные психоэмоциональные и физические нагрузки (спортивные тренировки), приём алкоголя, за час до исследования – курение

Важно! Не следует проводить исследование в период острых заболеваний. С общими рекомендациями для подготовки к исследованиям можно ознакомиться

• Диагностика нарушений роста.
• Мониторинг лечения акромегалии и карликовости.
• Оценка изменений обменного статуса.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения в медицинском центре СТУДИЯ ДОКТОР и коэффициенты пересчёта: нг/мл.

Референсные значения (нг/мл):

Повышение значений:

1. акромегалия;
2. синдром Кушинга;
3. почечная недостаточность;
4. применение лекарственных препаратов (андрогены, клонидин, дексаметазон).

Понижение значений:

1. карликовость;
2. гипопитуитаризм;
3. гипотиреоидизм;
4. голодание;
5. анорексия;
6. синдром эмоциональной депривации;
7. карликовость Ларона (в присутствии повышенного уровня гормона роста);
8. цирроз печени и другие гепатоцеллюлярные заболевания;
9. острые заболевания;
10. введение эстрогенов (высокие дозы), тамоксифен.

Опасность ИФР-1

1. Может влиять на образование рака

ИФР-1 часто называют «стимулятором роста», так как он может провоцировать рост раковых клеток. По этой причине ученые полагают, что пожилые люди с более низким уровнем ИФР-1 менее подвержены развитию некоторых видов рака, например, рака легких, яичников, предстательной железы, толстого кишечника и молочной железы. Некоторые исследования говорят о том, что существует сильная взаимосвязь между концентрацией ИФР-1 и риском развития молочной железы в период пременопаузы, но не постменопаузы.

Пока не совсем ясно, как именно ИФР-1 влияет на развитие рака. Некоторые полагают, что фактор роста может вызывать ускорение клеточной трансформации, метастазирования и роста опухолей. ИФР-1 по-видимому не вызывает рак, но может позволить ему быстрее прогрессировать и распространяться.

Необходимо провести больше исследований, чтобы изучить, как ИФР-1 влияет на риск развития рака. На данным момент считается небезопасным прием добавок с ИФР-1 без рекомендации врача. В профессиональной спорте подобные препараты не разрешены, что уже заставляет задуматься!

2. Может снизить продолжительность жизни.

Исследования, проведенные на мышах, червях и мухах, показали, что пониженный уровень ИФР-1 удлиняет жизнь. Значительное увеличение концентрации гормона в ходе эксперимента с участием животных, зафиксирвал уменьшение продолжительности жизни до 50%, в то время как снижение его уровня привело к увеличению жизни до 33%.

Причина подобной закономерности пока не ясна, а само заявление остается довольно противоречивым. У животных низкий уровень ИФР-1 продлевает жизнь, но, с другой стороны, некоторые эксперты полагают, что ИФР-1 способен увеличивать экспрессию генов, связанных со стрессоустойчивостью, и бороться с оксидативным стрессом. ИФР-1 способствует снижению воспалительного ответа, подавлению оксидативного стресса и замедлению темпов развития атеросклероза. Основываясь на этих наблюдениях, пока трудно сказать, как гормоны роста влияют на продолжительность жизни, воспалительный ответ и развитие хронических заболеваний.

Побочные эффекты IGF-1 (гипогликемия)

Наиболее распространенные неблагоприятные реакции на IGF-1 — гипогликемия, наблюдаемая по крайней мере в одном случае у 42% больных, получавших препарат во время клинических испытаний. Примерно 7% больных отметили сильную гипогликемию, и 5% отметили гипогликемический приступ или потерю сознания. Признаки от легкой до умеренной гипогликемии включают голод, сонливость, нечеткость зрения, депрессивное настроение, головокружение, потливость, сердцебиение, тремор, беспокойство, покалывание в руках, ногах, губах или языке, предобморочное состояние, неспособность сосредоточиться, головные боли, нарушения яна, тревога, невнятная речь, раздражительность, нарушение поведения, неустойчивость движений и изменения личности. При возникновении любого из этих симптомов следует немедленно употребить в пищу продукты или напитки, содержащие простые сахара, такие, как шоколадный батончик или углеводный напиток. Признаки тяжелой гипогликемии включают дезориентацию, припадки и потерю сознания. Тяжелая гипогликемия может привести к смерти и требует немедленного внимания медицинской помощи. Следует отметить, что в некоторых случаях симптомы гипогликемии могут быть ошибочно приняты за алкоголизм.
IGF-1 никогда не следует принимать перед сном или в дозах, превышающих рекомендуемые. В течение 20 минут (до или после) применения необходимо употребить в пищу еду и закуски.

Заключение

• В настоящее время появляется все больше исследований о метаболической роли ИФР-1
• За последнее десятилетие была обнаражена корреляция между уровнем ИФР-1 и ожирением, метаболическим синдромом, СД 2 типа.
• Отношение ИФР-1 и гормона роста являются ключевым механизмом.
  • Гормон роста повышает синтез ИФР-1 в печени,
• Обычно, низкий уровень ИФР-1 соответствует низкому уровню гормона роста или его резистентности в печени.
• Заместительная терапия ИФР-1 приводила к нормализации отношения ИФР-1/гормон роста
  • Низкие дозы препаратов ИФР-1 способны нормализовать уровень ИФР-1.
  • Вторичные эффекты заместительной терапии наблюдались после 60-80 мкг/кг/день.
• Сейчас не стоит рассматривать ИФР-1 как основной способ терапии метаболического синдрома.
  • Однако это является хорошим дополнением к уже имеющимся методам.
  • Для того, чтобы полностью понять роль и эффекты заместительной терапии ИФР-1 необходимы исследования:
    • по экспрессии генов,
    • по углеводному и липидному метаболизму,
    • обширные клинические данные.
• В последствии будет возможно широкое использование ИФР-1 при метаболическом синдроме и его компонентах.