Адренорецепторы

Введение в регуляцию гемодинамики

Регуляция кровяного давления в норме

В соответствии с законами гидравлики АД прямо
пропорционально произведению кровотока (сер­ дечный выброс, СВ) и сопротивления
при прохождении крови через прекапиллярные артериолы (периферическое сосудистое
сопротивление, или общее периферическое сопротивление — ОПС):

АД = СВхОПС.

Физиологически как у здорового, так и больного человека АД
поддерживается путем регуляции CB и ОПС в трех анатомических областях:

• артериолах,
• посткапиллярных венулах (емкостные сосуды)
• сердце.

Рис. 1. Анатомические области, участвующие в регуляции
кровяного давления

Четвертая анатомическая контрольная область — почки — вносит
весомый вклад в поддержание АД, регулируя объем внутрисосудистой жидкости.
Барорефлексы, реализуемые через симпатические нервы, совместно с гуморальными
механизмами, включая ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, координируют
функции этих четырех контролирующих зон в под­ держании нормального АД. АД у
больного с гипертензией регулируется теми же механизмами, что и у здорового
человека с нормальными значениями АД. Регуляция АД при гипертензии отличается
от нормы тем, что барорецепторы и почечный контроль давления, сопряженный с
объемом крови, имеют “установочную точку” регуляции на более высоком уровне АД.
Все антигипертензивные средства воздействуют на эти нормальные механизмы.

А. Постуральный барорефлекс (рис. 2). Барорефлексы
участвуют в быстрой сиюминутной регуляции АД, например при переходе из горизонтального
в вертикальное положение. Центральные симпатические нейроны, берущие начало в
вазомоторной зоне продолговатого мозга, тонически активны. Каротидные
барорецепторы стимулируются при растяжении стенки сосудов, вызванном давлением
изнутри (АД). Активация барорецепторов тормозит центральные симпатические
импульсы. Напротив, уменьшение растяжения ведет к снижению барорецепторной
активности.

Рис. 2. Рефлекторная дуга барорефлекса

Таким образом, при переходе в вертикальное положение
давление на барорецепторы снижается вследствие депонирования крови в венах ниже
уровня сердца и симпатическая активность растормаживается. Рефлекторно
возрастают периферическое сосудистое сопротивление (сокращение артериол) и
сердечный выброс (прямая стимуляция сердца и сокращение емкостных сосудов, что
ведет к увеличению венозного возврата к сердцу), и в результате восстанавливается
нормальное АД. Такой же барорефлекс срабатывает в ответ на любое снижение АД, в
том числе на первичное понижение периферического сосудистого сопротивления (например,
вызванного сосудорасширяющим веществом) или уменьшение внутрисосудистого объема
(например, из-за кровопотери или потери солей и воды через почки).

Б. Реакция почек на снижение АД. Почки участвуют в
долгосрочной регуляции АД. Снижение почечной перфузии вызывает внутрипочечное
перераспределение кровотока и повышает реабсорбцию соли и воды. Кроме того,
снижение давления в почечных артериолах, также как и симпатическая активность
(через b-адренорецепторы), стимулирует выработку ренина, который
усиливает продукцию ангиотензина II. Ангиотензин II
вызывает прямое сокращение резистивных сосудов и стимулирует синтез
альдостерона в коре надпочечников, что ведет к повышению реабсорбции натрия в
почках и повышению внутрисосудистого объема крови.

Введение в регуляцию гемодинамики

Регуляция кровяного давления в норме

В соответствии с законами гидравлики АД прямо
пропорционально произведению кровотока (сер­ дечный выброс, СВ) и сопротивления
при прохождении крови через прекапиллярные артериолы (периферическое сосудистое
сопротивление, или общее периферическое сопротивление — ОПС):

АД = СВхОПС.

Физиологически как у здорового, так и больного человека АД
поддерживается путем регуляции CB и ОПС в трех анатомических областях:

• артериолах,
• посткапиллярных венулах (емкостные сосуды)
• сердце.

Рис. 1. Анатомические области, участвующие в регуляции
кровяного давления

Четвертая анатомическая контрольная область — почки — вносит
весомый вклад в поддержание АД, регулируя объем внутрисосудистой жидкости.
Барорефлексы, реализуемые через симпатические нервы, совместно с гуморальными
механизмами, включая ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, координируют
функции этих четырех контролирующих зон в под­ держании нормального АД. АД у
больного с гипертензией регулируется теми же механизмами, что и у здорового
человека с нормальными значениями АД. Регуляция АД при гипертензии отличается
от нормы тем, что барорецепторы и почечный контроль давления, сопряженный с
объемом крови, имеют “установочную точку” регуляции на более высоком уровне АД.
Все антигипертензивные средства воздействуют на эти нормальные механизмы.

А. Постуральный барорефлекс (рис. 2). Барорефлексы
участвуют в быстрой сиюминутной регуляции АД, например при переходе из горизонтального
в вертикальное положение. Центральные симпатические нейроны, берущие начало в
вазомоторной зоне продолговатого мозга, тонически активны. Каротидные
барорецепторы стимулируются при растяжении стенки сосудов, вызванном давлением
изнутри (АД). Активация барорецепторов тормозит центральные симпатические
импульсы. Напротив, уменьшение растяжения ведет к снижению барорецепторной
активности.

Рис. 2. Рефлекторная дуга барорефлекса

Таким образом, при переходе в вертикальное положение
давление на барорецепторы снижается вследствие депонирования крови в венах ниже
уровня сердца и симпатическая активность растормаживается. Рефлекторно
возрастают периферическое сосудистое сопротивление (сокращение артериол) и
сердечный выброс (прямая стимуляция сердца и сокращение емкостных сосудов, что
ведет к увеличению венозного возврата к сердцу), и в результате восстанавливается
нормальное АД. Такой же барорефлекс срабатывает в ответ на любое снижение АД, в
том числе на первичное понижение периферического сосудистого сопротивления (например,
вызванного сосудорасширяющим веществом) или уменьшение внутрисосудистого объема
(например, из-за кровопотери или потери солей и воды через почки).

Б. Реакция почек на снижение АД. Почки участвуют в
долгосрочной регуляции АД. Снижение почечной перфузии вызывает внутрипочечное
перераспределение кровотока и повышает реабсорбцию соли и воды. Кроме того,
снижение давления в почечных артериолах, также как и симпатическая активность
(через b-адренорецепторы), стимулирует выработку ренина, который
усиливает продукцию ангиотензина II. Ангиотензин II
вызывает прямое сокращение резистивных сосудов и стимулирует синтез
альдостерона в коре надпочечников, что ведет к повышению реабсорбции натрия в
почках и повышению внутрисосудистого объема крови.

Эндотелий-зависимые факторы

Эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса и роста сосудов. Эндотелий сосудов обладает способностью синтезировать и выделять факторы, вызывающие расслабление или сокращение гладких мышц сосудов в ответ на разного рода стимулы (табл). Общая масса эндотелиоцитов, монослойно выстилающих кровеносные сосуды изнутри (интима), у человека приближается к 500 г. Общая масса, высокая секреторная способность эндотелиальных клеток позволяют рассматривать эту «ткань» как своеобразный эндокринный орган (железу). Распределенный по сосудистой системе эндотелий, очевидно, предназначен для паракринной регуляции гладкомышечных образований сосудов. Период полужизни выделяемого эндотелиоцитами инкрета очень мал. Для NO он составляет — 6—25 с (вследствие быстрого перехода его в нитраты и нитриты), но он способен сокращать и расслаблять гладкие мышцы сосудов, не оказывая влияния на эффекторные образования других органов (кишечник, бронхи, матка).

Таблица Некоторые биологические регуляторы, секретируемые эндотелием

История

Экстракты надпочечников были впервые получены польским физиологом Наполеоном Цибульским в 1895 году. Эти экстракты, которые он назвал наднерчина («адреналин»), содержали адреналин и другие катехоламины. Американский офтальмолог Уильям Х. Бейтс обнаружил использование адреналина при операциях на глазах до 20 апреля 1896 года. В 1897 году Джон Джейкоб Абель (1857-1938), отец современной фармакологии, обнаружил природное вещество, вырабатываемое надпочечниками, которое он назвал адреналином. Первый гормон, который был идентифицирован, он остается важнейшим препаратом первой линии при остановке сердца, тяжелых аллергических реакциях и других состояниях. Японский химик Дзёкичи Такамине и его помощник Кейзо Уэнака независимо друг от друга открыли адреналин в 1900 году. В 1901 году Такамин успешно изолировал и очистил гормон из надпочечников овец и быков. Адреналин был впервые синтезирован в лаборатории Фридрихом Штольцем и Генри Дрисдейлом Дакином независимо в 1904 году.

Несмотря на то, что секретин упоминается как первый гормон, адреналин фактически является первым гормоном, поскольку в 1895 году было обнаружено действие экстракта надпочечников на кровяное давление, а затем секретина в 1902 году. В 1895 году Джордж Оливер (1841-1915) a Врач общей практики из Северного Йоркшира и Эдвард Альберт Шефер (1850-1935), физиолог из Университетского колледжа Лондона, опубликовали статью об активном компоненте экстракта надпочечников, вызывающем повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, происходило из мозгового вещества, но не из коры головного мозга. надпочечника. В 1897 году Джон Джейкоб Абель (1857-1938) из Университета Джона Хопкинса , первый председатель первого в США факультета фармакологии, открыл соединение под названием адреналин с молекулярной формулой C ₁₇ H ₁₅ NO ₄ . Абель утверждал, что его принцип из экстракта надпочечников был активен. В 1900 году Дзёкичи Такамине (1854-1922), японский химик, работал со своим помощником Кейдзо Уэнака   (1876-1960), чтобы очистить из надпочечников вещество, в 2000 раз более активное, чем адреналин, под названием адреналин с молекулярной формулой C. ₁₀ Ч ₁₅ НЕТ ₃ . Кроме того, в 1900 году Томас Олдрич из Научной лаборатории Парка-Дэвиса также независимо очищал адреналин. Позднее в 1901 году Такамин и Парк-Дэвис получили патент на адреналин. Борьба за терминологию между адреналином и адреналином не прекращалась до первого открытия структуры адреналина Германом Паули (1870-1950) в 1903 году и первого синтеза адреналина Фридрихом Штольцем (1860-1936), немецким химиком в 1904 году. считал, что соединение Такамина было активным ингредиентом, а соединение Абеля было неактивным.

Лиганды

Агонисты

Спазмолитики, применяемые при астме и ХОБЛ

• Агонисты β ₂ короткого действия (SABA)
  • битолтерол
  • фенотерол
  • гексопреналин
  • изопреналин ( INN ) или изопротеренол ( USAN )
  • левосальбутамол ( INN ) или левалбутерол ( USAN )
  • орципреналин ( МНН ) или метапротеренол ( USAN )
  • пирбутерол
  • прокатерол
  • сальбутамол ( МНН ) или альбутерол ( USAN )
  • тербуталин
• Агонисты β ₂ пролонгированного действия (LABA)
  • арформотерол (некоторые считают его ультра-LABA)
  • бамбутерол
  • кленбутерол
  • формотерол
  • сальметерол
• Агонисты β ₂ сверхдлительного действия (ультра-LABA)
  • кармотерол
  • индакатерол
  • милветерол (GSK 159797)
  • олодатерол
  • вилантерол (GSK 642444)

Токолитические агенты

• Агонисты β ₂ короткого действия (SABA)
  • фенотерол
  • гексопреналин
  • изоксуприн
  • ритодрин
  • сальбутамол ( МНН ) или альбутерол ( USAN )
  • тербуталин

β ₂ агонисты, используемые для других целей

зилпатерол

( Бета-блокаторы )

• бутоксамин *
• ICI-118,551 *
• Пропранолол

* обозначает селективный антагонист рецептора.

соединение-6FA, PAM на сайте внутриклеточного связывания

Лиганды

Различные гетероциклические антидепрессанты и нейролептики также являются антагонистами α ₁ -адренергических рецепторов. Это действие обычно нежелательно для таких агентов и опосредует побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотензия и головные боли из-за чрезмерного расширения сосудов.

Эффекты

Α ₂ -адренергический рецептор обычно располагается на предсостоящих окончаниях сосудов, где он ингибирует высвобождение норадреналина (норадреналина) в форме отрицательной обратной связи. Он также расположен на гладкомышечных клетках сосудов некоторых кровеносных сосудов, например, в артериолах кожи или в венах, где он находится рядом с более многочисленным α ₁ -адренергическим рецептором. Α ₂ -адренергический рецептор связывает как норэпинефрин, высвобождаемый симпатическими постганглионарными волокнами, так и адреналин (адреналин), высвобождаемый мозговым веществом надпочечников , связывая норэпинефрин с немного более высоким сродством. Он выполняет несколько общих функций с α ₁ -адренергическим рецептором , но также обладает собственными специфическими эффектами. Агонисты (активаторы) α ₂ -адренергических рецепторов часто используются в ветеринарной анестезии, где они влияют на седативный эффект , расслабление мышц и обезболивание посредством воздействия на центральную нервную систему (ЦНС).

Общий

Общие эффекты включают:

Подавление высвобождения норадреналина ( норадреналина ) по отрицательной обратной связи.
Преходящая гипертензия (повышение артериального давления), за которой следует стойкая гипотензия (снижение артериального давления).

Сужение сосудов некоторых артерий

Сужение сосудов к сердцу ( коронарная артерия ); однако степень этого эффекта может быть ограничена и может быть сведена на нет сосудорасширяющим эффектом рецепторов β 2

Сужение гладкой мускулатуры сосудов
Веноконстрикция вен

Снижение моторики гладкой мускулатуры в желудочно — кишечном тракте

Подавление липолиза
Облегчение когнитивных функций, связанных с префронтальной корой ( префронтальная кора ; рабочая память, внимание, исполнительные функции и т. Д.)

Седация
Анальгезия

Физическое лицо

Индивидуальные действия рецептора α ₂ включают:

• Опосредует синаптическую передачу в пре- и постсинаптических нервных окончаниях
  • Уменьшает высвобождение ацетилхолина
  • Уменьшает высвобождение норадреналина

    Подавляет систему норадреналина в головном мозге

• Подавление липолиза в жировой ткани
• Подавление высвобождения инсулина в поджелудочной железе
• Индукция высвобождения глюкагона из поджелудочной железы
• Скопление тромбоцитов
• Сужение сфинктеров в желудочно — кишечном тракте
• Снижение секреции слюнной железы
• Расслабление желудочно-кишечного тракта (пресинаптический эффект)
• Снижение продукции водянистой влаги цилиарным телом

Функция

Мышечная система

Адренорецептор β ₂ коррелировал с анаболическими свойствами и мышечной гипертрофией при использовании таких агентов, как пероральный кленбутерол, а также внутривенный альбутерол , хотя пероральный альбутерол не оказывал такого же воздействия на мышечную массу, что позволяет предположить, что препараты с коротким периодом полувыведения действительно действуют. не поддерживать достаточную активацию для достижения этих эффектов. Агонисты β ₂ пролонгированного действия, такие как кленбутерол (в США не используются в клинической практике), часто используются для повышения работоспособности из-за их анаболических, липолитических и улучшающих работоспособность эффектов. В результате большинство этих агентов запрещены WADA (Всемирным антидопинговым агентством), хотя некоторые из них разрешены в рамках исключения для терапевтического использования и, как правило, контролируются на предмет использования у спортсменов. Кленбутерол по-прежнему запрещен не как бета-агонист, а как анаболический агент.

Медицинское значение[править | править код]

Учитывая широкую распространенность адренорецепторов в организме, модуляция их активности приводит к разнообразным терапевтическим или токсическим эффектам.

Например, существуют гипотензивные α₁-адреноблокаторы, α₂-адреномиметики, β-адреноблокаторы, противоаритмические (β-адреноблокаторы), антиастматические (β₂-адреномиметики), средства против насморка (α₁-адреномиметики) и другие средства, чьё лечебное действие связано с воздействием на адренорецепторы.

Кроме веществ, непосредственно стимулирующих адренорецепторы, возможно и опосредованное стимулирование при помощи ингибиторов моноаминооксидазы (МАО). Этот фермент разлагает адреналин и норадреналин, и его ингибирование приводит к возрастанию концентрации этих нейромедиаторов и усилению стимуляции рецепторов. Ингибиторы МАО применяются как антидепрессанты.

Симптомы и диагностика заболевания

Больные должны наблюдаться у детского эндокринолога. Грамотное лечение именно у этого специалиста дает возможность нормализовать гормональную функцию.

Симптомы адреногенитального синдрома:

• быстрый рост в подростковом возрасте;
• возникновение у девушек явлений гирсутизма — волос на верхней губе, внутренней поверхности бедер, по белой линии живота, вокруг сосков;
• выраженная угревая сыпь;
• нарушения менструального цикла, бесплодие.

Внешние признаки адреногенитального синдрома наиболее заметны у девушек:

• мужской тип телосложения – высокий рост, узкий таз, недоразвитые молочные железы, широкие плечи; вес в пределах нормы;
• нарушение строения наружных половых органов при нормально сформированной матке и естественной для женщины сексуальной ориентации;
• при наступлении беременности частое осложнение — прерывание в 1-м триместре.

Диагностика адреногенитального синдрома проводится с помощью таких исследований:

• определение уровня гормонов: тестостерона, ДЭА, ДЭА-С, 17-ОНП, ЛГ, ФСГ, показывающих степень нарушения функций надпочечников и яичников;
• пробы с дексаметазоном и АКТГ, необходимые для дифференциальной диагностики с синдромом поликистозных яичников;
• УЗИ яичников;
• определение длительности фаз цикла путем составления графика базальной температуры.

Диагностику адреногенитального синдрома необходимо доверить квалифицированному специалисту. Обязательное условие – наличие современной лаборатории для гормональных исследований. Все эти услуги предлагает своим пациентам клиника «Мама Папа Я».

Физиологическое действие адреналина

Адреналин биологически высокоактивен (левовращающий изомер в 12—15 раз активнее правовращающего), обладает выраженным кардиотоническим, прессорным, гипергликемическим, калоригенным действием, вызывает сужение сосудов кожи, почек, расширяет коронарные сосуды, сосуды скелетных мышц, гладкой мускулатуры, бронхов и желудочно-кишечного тракта, содействуя этим перераспределению крови в организме, угнетает моторику матки в поздние периоды беременности, повышает потребление кислорода, основной обмен, дыхательный коэффициент. Адреналин влияет на центральную и периферическую нервную систему, имитируя действие симпатических нервных импульсов — симпатомиметические эффекты (см. Норадреналин). Гормон влияет на проводящую систему сердца и непосредственно на миокард, обладает положительным хронотропным, инотропным и дромотропным действием, к-рое может через некоторое время смениться противоположным эффектом (повышение давления вызывает рефлекторное возбуждение центра блуждающих нервов с соответствующим тормозным влиянием на сердце). У животных адреналин, введенный на фоне адрено- и симпатиколитиков, понижает артериальное давление. Введение Адреналина в организм вызывает лейкоцитоз, обусловленный сокращением селезенки, повышает свертываемость крови.

По Кеннону (W. Cannon), адреналин — «аварийный гормон», осуществляющий в трудных, иногда экстремальных условиях, мобилизацию всех функций и сил организма для борьбы. Повышение экскреции адреналина наблюдается при эмоциональном и болевом стрессе, перегрузках, гипоксии разного происхождения. Во много раз увеличивается выделение адреналина с мочой при феохромоцитоме.

Выявлены молекулярные механизмы, лежащие в основе мобилизующего действия адреналина на энергетические ресурсы организма (гликоген, липиды). Сатерленд (Е. W. Sutherland) и другие авторы показали, что под влиянием адреналина происходит превращение АТФ в циклический 3′,5′-АМФ (аденозинмонофосфат), который способствует переходу неактивной b-фосфорилазы в активную а-фосфорилазу, катализирующую распад (фосфоролиз) гликогена. Аналогичный механизм обнаружен в действии адреналина на липолиз. Циклический 3′,5′-аденозинмонофосфат может снова превратиться в обычный аденозинмонофосфат под влиянием фермента диэстеразы. Процессы эти довольно сложны и в них участвует ряд ферментов. Циклический 3′,5′-аденозинмонофосфат образуется не только при действии адреналина, но также ряда других гормонов, как бы осуществляя передачу их действия внутри клетки на ферментные системы.

Адреногенитальный синдром и его формы

В 90% случаев развитие болезни связано с отсутствием фермента гидроксилазы. Это ведет к тяжелым нарушениям синтеза гормонов. Врожденный адреногенитальный синдром встречается у 1 из 5000 новорожденных. Заболевание сопровождается усилением активности коры надпочечников и увеличением концентрации в крови мужских половых гормонов – андрогенов.

Кроме ферментативных нарушений, в развитии патологии может иметь значение опухоль надпочечников. Она ведет к развитию приобретенного варианта заболевания.

Формы адреногенитального синдрома:

• Сольтеряющая характеризуется полным отсутствием у детей 21-гидроксилазы и выраженными нарушениями солевого обмена. Уже в первые дни жизни у новорожденного наблюдается обильная рвота, недостаточность кровообращения, потеря веса тела. Последующее обезвоживание приводит к серьезным нарушениям обмена калия и натрия, кислотно-щелочного равновесия.
• Вирильная форма сопровождается развитием мужских половых признаков у девочек. Несмотря на «женский» генетический набор наружные половые органы родившихся девочек в той или иной мере напоминают мужские. Это так называемый ложный женский гермафродитизм.
• Вирильная форма у мальчиков сразу после рождения не распознается, их гениталии имеют соответствующий полу вид. К 5 – 7 годам у них появляются признаки полового созревания, на основании чего и предполагают этот диагноз.
• Пубертатная форма проявляется у подростков. У девочек отмечается недоразвитие молочных желез, увеличение клитора, позднее наступление первой менструации, удлинение менструального цикла, гирсутизм, угревая сыпь. У мальчиков идет процесс преждевременного физического и полового развития.
• Постпубертатная форма развивается у женщин, нередко после прервавшейся беременности. Менструальный цикл удлиняется, месячные становятся скудными. Гирсутизм слабо выражен.

В классификации также представлены более редкие гипертензивная форма с задержкой в организме воды и солей и развитием стойкой гипертензии, липидная и гипертермическая формы.

Физиология

Общее значение вегетативной регуляции

Вегетативная нервная система приспосабливает работу внутренних органов к изменениям окружающей среды. ВНС обеспечивает гомеостаз (постоянство внутренней среды организма). ВНС также участвует во многих поведенческих актах, осуществляемых под управлением головного мозга, влияя не только на физическую, но и на психическую деятельность человека.

Роль симпатического и парасимпатического отделов

Симпатическая нервная система активируется при стрессовых реакциях. Для неё характерно генерализованное влияние, при этом симпатические волокна иннервируют подавляющее большинство органов.

Известно, что парасимпатическая стимуляция одних органов оказывает тормозное действие, а других — возбуждающее действие. В большинстве случаев действие парасимпатической и симпатической систем противоположно.

Активность во время тренировки

Во время упражнений α ₁ -адренорецепторы в активных мышцах ослабляются в зависимости от интенсивности упражнений, позволяя доминировать β ₂ -адренергическим рецепторам, которые опосредуют вазодилатацию. В отличие от & alpha ; ₂ — адренергических рецепторов, & alpha ; ₁ — адренергических-рецепторов в артериальной сосудистой сети скелетных мышц более устойчивы к ингибированию, и затухание вазоконстрикции α1-адренергические-рецептор-опосредованного происходит только во время тяжелых упражнений.

Обратите внимание, что блокируются только активные мышечные α 1 -адренергические рецепторы. В покоящейся мышце не будут заблокированы α 1 -адренергические рецепторы, и, следовательно, общий эффект будет заключаться в сужении сосудов, опосредованном α 1 -адренорецепторами.

Сотовая локализация

Α _2A адренергический рецептор локализован в следующей центральной нервной системе (ЦНС) структуры:

• Ствол головного мозга (особенно голубое пятно )
• Средний мозг
• Гипоталамус
• Гиппокамп
• Спинной мозг
• Кора головного мозга
• Мозжечок
• Перегородка

Тогда как адренорецептор α _2B локализован в следующих структурах ЦНС:

• Обонятельная система
• Таламус
• Пирамидный слой гиппокампа
• Слой Пуркинье мозжечка

а адренорецептор α _2C локализован в структурах ЦНС:

• Средний мозг
• Таламус
• Миндалевидное тело
• Ганглии задних корешков
• Обонятельная система
• Гиппокамп
• Кора головного мозга
• Базальный ганглий
• Черная субстанция
• Вентральный покров

Рецептор

Действия

Действия рецептора β ₁ включают:

Рецептор также присутствует в коре головного мозга .

Агонисты

Изопреналин имеет более высокое сродство к β _1, чем адреналин , который, в свою очередь, связывается с более высоким сродством, чем норадреналин при физиологических концентрациях.
Селективными агонистами рецептора бета-1 являются:

• Денопамин
• Добутамин (при кардиогенном шоке )
• Ксамотерол ( сердечный стимулятор )

Антагонисты

( Бета-блокаторы )
β1-селективные антагонисты включают:

• Ацебутолол (при гипертонии , стенокардии и аритмиях )
• Атенолол (при гипертонии , ишемической болезни сердца , аритмиях и инфаркте миокарда )
• Бетаксолол (при гипертонии и глаукоме )
• Бисопролол (при гипертонии , ишемической болезни сердца , аритмиях , инфаркте миокарда и ишемической болезни сердца )
• Эсмолол (при аритмиях )
• Метопролол (при гипертонии , ишемической болезни сердца , инфаркте миокарда и сердечной недостаточности )
• Небиволол (при гипертонии )
• Вортиоксетин ( антидепрессант )

Механизм в сердечных миоцитах

G _s оказывает свое действие двумя путями. Во-первых, он напрямую открывает кальциевые каналы L-типа (LTCC) в плазматической мембране. Во-вторых, он активирует аденилатциклазу , что приводит к увеличению цАМФ , активируя протеинкиназу A (PKA), которая, в свою очередь, фосфорилирует несколько мишеней, таких как фосфоламбан , LTCC, тропонин I (TnI) и калиевые каналы . Фосфорилирование фосфоламбана деактивирует его функцию, которая обычно заключается в ингибировании SERCA на саркоплазматическом ретикулуме (SR) в сердечных миоцитах. Из-за этого больше кальция попадает в SR и, следовательно, становится доступным для следующего сокращения. Фосфорилирование LTCC увеличивает вероятность его открытия и, следовательно, позволяет большему количеству кальция проникать в миоцит при деполяризации клетки. Оба этих механизма увеличивают доступный для сокращения кальций и, следовательно, увеличивают инотропию . И наоборот, фосфорилирование TnI приводит к облегченной диссоциации кальция от тропонина C (TnC), что ускоряет расслабление мышц (положительная лузитропия ). Фосфорилирование калиевых каналов увеличивает вероятность его открытия, что приводит к более короткому рефрактерному периоду (потому что клетка реполяризуется быстрее), а также к увеличению лузитропии . Более того, в узловых клетках, таких как узел SA, цАМФ напрямую связывается и открывает каналы HCN , увеличивая вероятность их открытия, что увеличивает хронотропию .

Состав

Трехмерная кристаллографическая структура (см. Рисунок и ссылки справа) β ₂ -адренергического рецептора была определена путем создания слитого белка с лизоцимом для увеличения площади гидрофильной поверхности белка для контактов с кристаллами. Альтернативный метод, предусматривающий получение слитого белка с агонистом, поддерживал совместную кристаллизацию липид-бислой и создание структуры с разрешением 3,5 Å.

Кристаллическая структура белкового комплекса β2-адренергический рецептор-Gs была решена в 2011 году. Самые большие конформационные изменения в β2AR включают движение наружу на 14 Å на цитоплазматическом конце трансмембранного сегмента 6 (TM6) и альфа-спиральное удлинение цитоплазматического конца TM5.