Фармакокинетика пероральных антимикробных препаратов

Переносимость иАПФ

Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.

О чем предупредить клиента?

• На фоне приема иАПФ в 1–10 % случаев развивается сухой кашель . По способности его вызывать разные представители группы практически не различаются между собой, и замена одного иАПФ на другой не позволяет улучшить переносимость в этом отношении .
• При приеме монопрепаратов иАПФ крайне редко может возникать отек Квинке (но чаще, чем при приеме других антигипертензивных) . Считается, что ЛС этой группы не вызывают это осложнение, а облегчают его возникновение у предрасположенных пациентов. Отпуская иАПФ, уместно подчеркнуть, что при появлении сложностей с дыханием и одышки необходимо немедленно связаться с лечащим врачом .

Причина кашля на фоне приема иАПФ окончательно не определена. Предполагается, что ведущую роль играет накопление в слизистой оболочке бронхов брадикинина, который активируется при блокаде ангиотензина II .

Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II

Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля. БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники. Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС .

Сартаны: механизм действия и эффект

Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.

Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.

За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.

Показания и свойства

Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель .

Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие , а также:

• снижать частоту инфаркта миокарда, инсульта;
• уменьшать частоту госпитализаций по причине хронической сердечной недостаточности;
• уменьшать выраженность симптомов ХСН;

Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.

Выведение лекарств из организма

ЛС и их метаболиты выводятся из организма разнообразными путями: с мочой, калом, желчью, секретом потовых, сальных и бронхиальных желез, молоком матери, воздухом, выдыхаемым воздухом.

Базовую роль в экскреции лекарств играют почки. На выведение лекарств влияют фильтрация, канальцевая реабсорбция и секреция. Фильтрации в клубочках нефрона испытывают вода, глюкоза, аминокислоты, белки с молекулярной массой до 60000 и некоторые другие соединения. Не фильтруются фракции препаратов, связанные с белками плазмы. Скорость фильтрации зависит от интенсивности кровообращения в почках.

Выделение лекарств с мочой

Активная секреция лекарственных средств происходит в проксимальных отделах нефрона. Секреция из крови через канальцевый эпителий в первичную мочу происходит с затратой энергии с участием специальных транспортных систем. Секретироваться могут как свободные, так и связанные с белками лекарственные средства. Реабсорбция лекарств происходит в дистальных отделах канальцев. Поскольку пассивная реабсорбция происходит через липидные мембраны канальцевого эпителия, то становится очевидным, что лучше реабсорбируются недиссоциированные липофильные молекулы слабых кислот и щелочей, а также нейтральные соединения. Степень реабсорбции зависит от рН мочи. Так, при кислых рН мочи слабые кислоты (барбитураты, бензодиазепины, сульфаниламиды) мало диссоциированные и легко реабсорбируются в кровь.

Напротив, в кислой среде молекулы слабых оснований (морфин, атропин, хинин и др.) находятся в высокодиссоциированном состоянии и плохо реабсорбируются в кровь, что способствует их выведению из организма. Регуляция рН мочи может быть использована при передозировках и отравлениях. Так, искусственно наполняя мочу с помощью гидрокарбоната натрия, можно повысить скорость вывода лекарств — слабых кислот. При отравлениях алкалоидами, которые по природе слабые основания, мочу необходимо подкислить. Вывод лекарств и различных метаболитов значительно замедляется у пациентов с почечной недостаточностью. Таким пациентам обычно назначают препараты, которые максимально метаболизируется в печени без образования активных метаболитов.

Выделение лекарств с калом

С калом выводятся из организма препараты, которые плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Такие препараты используют преимущественно для воздействия на микрофлору кишечника или как слабительные средства.

Некоторые препараты (тетрациклин, пенициллины и др.) выделяются с желчью в тонкий кишечник, откуда они могут выводиться с калом или повторно всасываться, а затем снова выделяться в кишечник (так называемая циркуляция по энтеропеченочную кругу).

Другие способы выведения лекарств из организма

• Через легкие выводятся из организма летучие соединения. Этот процесс происходит за счет пассивной диффузии и зависит от частоты и глубины дыхания.
• Некоторые препараты выводятся с секретом желез (потовых, слюнных, желудочных и др.).
• Некоторые алкалоиды и основы могут выделяться в полость желудка, откуда затем всасываются повторно. При отравлении такими средствами проводят многократное промывание желудка, что позволяет удалить из организма определенное количество препарата.
• Вывод с секретом молочных желез (антикоагулянтов, транквилизаторов, цитостатиков и др.) создает опасность неблагоприятного воздействия лекарственных средств на организм ребенка.

Список литературы

1. Rohatagi S, Gillen M, Aubeneau M, Jan c, Pandi B, Jensen BK, Rhodes G. Effect of age and gender on the pharmacokinetics of ebastine after single and repeated dosing in healthy subjects. Int J Clin Pharmacol Ther 2001 Mar;39(3):126-34.

2. Fossard N, Vital-Durand D, Mounedji N, Valleteau A. Duration of the antihistaminic effect after discontinuation of ebastine. Allergy 2001 Jun; 56(6):553-7.

3. Bousquet J., Gaudano E.M., Palma Carlos A.G., Staudinger H. A 12-week, placebo-controlled study of the efficacy and safety of ebastine, 10 and 20 mg once daily, in the treatment of perennial allergic rhinitis. Multicentre Study Group. Allergy 1999 Jun; 54(6):562-8.

4. Luria X. Comparative clinical studies with ebastine: efficacy and tolerability. Drug Saf 1999; 21 Suppl 1:63-7; discussion 81-7.

5. RatnerP.H., Lim J.C., Georges G.C. Comparison of once-daily ebastine 20 mg, ebastine 10 mg, loratadine 10 mg, and placebo in the treatment of seasonal allergic rhinitis. The Ebastine Study Group. J Allergy Clin Immunol 2000 Jun; 105(6 Pt 1):1101-7.

6. Roberts D.J., Gispert J. The non-cardiac systemic side-effects of antihistamines: ebastine. Clin Exp Allergy 1999 Jul; 29 Suppl 3:151-5.

7. Simons F.E., Simons K.J. Clinical pharmacology of new histamine H1 receptor antagonists. Clin Pharmacokinet 1999 May; 36(5):329-52.

8. Tagawa M, Kano M, Okamura N, Higuchi M, Matsuda M, Mizuki Y, Arai H, Iwata R, Fujii T, Komemushi S, Ido T, Itoh M, Sasaki H, Watanabe T, Yanai K. Neuroimaging of histamine H1-receptor occupancy in human brain by positron emission tomography (PET): A comparative study of ebastine, a second-generation antihistamine, and (+)-chlorpheniramine, a classical antihistamine. Br J Clin Pharmacol 2001 Nov; 52(5):501-509.

9. Ten Eick A.P., Blummer J.L., Reed M.D. Safety of antihistamines in children. Drug Saf 2001; 24(2):119-47.

10. Клинико-фармакологические характеристики эбастина. Информационный сборник «Новости науки и техники». Серия Медицина. Вып. Аллергия, астма и клиническая иммунология. № 4. М., 1997.

11. Сравнение эффективности и переносимости эбастина в дозах 10 и 20 мг с лоратадином в дозе 10 мг. Robert J. Davies for the European Multicentre Study Group. The London Chest Hospital, London, England.

12. Gillen M.S., Miller B, Chaikin P., Morgahroth J. Effects of ebastine on the QT interval. Br J Clin Pharmacol 2001 Aug; 52(2):201-4.

13. Moss A.J., Chaikin P., Garcia J.D., Gillen M, Roberts D.J., Monganroth J. A review of the cardiac systemic side-effects of antihistamines: ebastine. Clinical and Experimental Allergy, 1999, Volume 29, Supplement 3, p. 200-5.

14. Формулярная система: антигистаминные препараты. РМЖ, 2001. Т. 9, № 5.

15. Горячкина Л.А.. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний. РМЖ. 2001. Т. 9, № 21.

16. Pierre Gehanno P., Clothilde Bremard-Oury C., Philippe Zeisser P. Comparison of ebastine to etirizine in seasonal allergic rhinitis in adults // Ann Allergy Asthma Immunol. 1996. V. 76. Р. 507-12.

17. Ильина Н.И., Польнер С.А. Круглогодичный аллергический ринит. Consilium medicum, 2001. Т. 3, № 8.

18. Гущин И.С. Кардиотоксическое действие антагонистов Н1-гистаминовых рецепторов // Клиническая фармакология и терапия. Т. 7. № 3.

19. Лопатин А.С. Аллергический ринит. РМЖ. 1999. Т. 7. № 17.

20. Ильина Н.И. Аллергический ринит // Consilium medicum. 2000. Т. 1. № 1.

Период полувыведения

Процесс очистки организма от медицинского вещества путем его инактивации называется «элиминацией». Для оценки элиминации используют величину, которая называется «период полувыведения» (Т 1/2). Период элиминации — это время, за которое концентрация в крови уменьшается вдвое в сравнении с фазой равновесного распределения.

Необходимо отметить, что с увеличением дозы препарата выведение его из организма снижается и соответственно возрастает период полувыведения.

Кроме того, для количественной характеристики скорости вывода вещества из организма используют термин «клиренс» (очищение). Он отражает скорость очистки плазмы крови от вещества (например, 10 мл / мин). Различают общий, почечный и печеночный клиренс.

Большинство лекарственных средств несут в организм метаболические изменения. Этот процесс называется биотрансформацией. Суть метаболических превращений заключается в том, чтобы чужеродное, опасное для организма средство превратилось в соединение, которое может быть легко выведено с мочой, желчью или потом. Такие полярные метаболиты плохо растворяются в липидах и имеют низкую способность взаимодействовать с белками плазмы крови и тканей. Метаболиты, как правило, плохо проникают через биологические мембраны и не испытывают реабсорбции в почках и кишечнике.

Метаболизм лекарств в организме

Метаболизм лекарственных средств происходит преимущественно в микросомальном аппарате печени. Некоторые метаболические преобразования определенных лекарств могут происходить в кишечнике, легких, коже и плазме крови. Лишь некоторые препараты выводятся из организма в неизмененном виде.

Известны два базовых вида метаболизма ЛС:

• метаболическую трансформацию (МТ);
• конъюгации.

Окисление — один из самых распространенных путей инактивации лекарств. Окисление последних происходит в печени с участием микросомальных ферментов оксидаз (основной представитель цитохром Р-450). Суть окисления заключается в отщеплении ионов водорода от боковых цепей молекул препаратов. В реакции участвуют НАДФ и кислород.

Восстановление является более редким путем метаболизма лекарств. Реакции восстановления катализируют такие ферментные системы, как нитро- и азоредуктазы и др.

Конъюгации — это реакция присоединения к молекуле ЛС определенного гидрофильного эндогенного метаболита. Эти метаболиты предварительно активируются, образуя макроэргическую связь за счет АТФ. Типичной реакцией конъюгации является присоединение к молекулам препаратов остатков уксусной или глюкуроновой кислот, глутатиона, сульфатов, глицина, метильного остатка и др. Конъюгация может быть единственным путем преобразования лекарственных веществ в организме, или же она происходит после предварительной МТ. В процессе МТ и конъюгации препараты, как правило, теряют биологическую активность.

Некоторые препараты могут подавлять микросомальные ферменты печени (левомицетин, бутадион и др.) или немикросомальные ферменты (антихолинэстеразные средства, ингибиторы МАО и др.). В таких случаях действие лекарств, метаболизм которых происходит при участии соответствующих ферментов, увеличивается. В то же время существуют соединения (фенобарбитал и др.), которые повышают (индуцируют) скорость синтеза микросомальных ферментов.

Макролиды

Несмотря на то, что все макролиды в основе своей химической структуры имеют макроциклическое лактонное кольцо, их свойства, в том числе и фармакокинетические, значительно разнятся. Особенно выделяется в ряду макролидов азитромицин, содержащий дополнительно молекулу азота в макролидном кольце, что придает последнему повышенную устойчивость . Ключевые фармакокинетические свойства марколидов:

• Быстро всасываются из ЖКТ;
• Имеют невысокую биодоступность: кларитромицин и рокситромицин — 50 %, азитромицин — 37 %. Для последнего характерен эффект «первого прохождения» через печень — препарат частично инактивируется еще до поступления в системный кровоток;
• На всасывание некоторых макролидов влияет пища: она существенно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени азитромицина и практически не влияет на биодоступность кларитромицина и спирамицина, хотя и замедляет их абсорбцию;
• Эритромицин нестабилен в солянокислой среде желудка, поэтому должен вводиться в составе солей, сложных эфиров или в форме таблеток с кишечнорастворимой оболочкой;
• Добавление метильной группы к эритромицину приводит к образованию кларитромицина, а присоединение к тому же эритромицину метилированного азота позволяет получить азитромицин. И кларитромицин, и азитромицин стабильны в солянокислой среде желудка и очень хорошо всасываются при пероральном применении;
• Период полувыведения эритромицина, кларитромицина и азитромицина составляет, соответственно, 1,5 часа, 6 часов и 68 часов. Таким образом, кратность применения эритромицина составляет 4 раза в день, кларитромицина — 2 раза в день, а азитромицина — 1 раз в день. При назначении кларитромицина в больших дозах возможно его применение 1 раз в день;
• Из-за большой продолжительности действия азитромицина 5‑дневный пероральный курс лечения с кратностью применения 1 раз в день считается адекватным при большинстве чувствительных к антибиотику инфекций;
• Все макролиды хорошо проникают в органы и ткани и считаются тканевыми антибиотиками. Пиковая концентрация в сыворотке крови намного ниже, чем в тканях (миндалины, придаточные пазухи носа, легкие, предстательная железа);
• Макролиды проникают внутрь клеток, создавая там высокие концентрации, что позволяет применять их для лечения внутриклеточных инфекций;
• Макролиды не проникают в спинномозговую жидкость. Поэтому их не применяют для лечения инфекций нервной системы;
• Проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко;
• Эритромицин и кларитромицин — важные ингибиторы фермента CYP450. При совместном применении с препаратами, метаболизирующимися в печени при участии ферментов цитохрома P450 (варфарин, другие непрямые антикоагулянты, карбамазепин, теофиллин, циклоспорин, алкалоиды спорыньи и другие), может усиливать эффект последних;
• Азитромицин не является ингибитором ферментов CYP450 и, соответственно, не вступает в лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450;
• Выделяются с желчью;
• При почечной недостаточности период полувыведения не меняется, при печеночной — значительно увеличивается. Следовательно, в первом случае терапевтические дозы не корректируются, а во втором — снижаются.

Ингибиторы АПФ: вспомним поименно

Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.

• Каптоприл — первый непептидный иАПФ, синтезированный в 1975 году . Единственный таблетированный иАПФ, который используется для купирования гипертонического криза. Дозу назначает врач (12,5–50 мг).
• Лизиноприл — единственный гидрофильный иАПФ, который не накапливается в жировой ткани. Поэтому его рекомендуют при АГ на фоне избыточной массы тела и метаболического синдрома .
• Рамиприл — иАПФ, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал значительное снижение общей смертности от ССЗ у пациентов группы высокого риска на 16 %, смертности от инфаркта миокарда — на 20 %, от инсульта — на 32 %, а от хронической сердечной недостаточности на — 23 % . Кроме того, частота развития новых случаев диабета на фоне приема рамиприла была на 33 % ниже, чем в группе плацебо .
• Фозиноприл — иАПФ, который подходит для больных АГ на фоне тяжелой почечной недостаточности, поскольку выводится двумя взаимозаменяемыми путями: через печень и почки.
• Эналаприл — единственный иАПФ, имеющий парентеральную форму (активный метаболит эналаприла — эналаприлат). Эналаприлат, так же как и каптоприл, применяется для купирования гипертонического криза.
• Зофеноприл — один из самых липофильных иАПФ. За счет высокой липофильности легко проникает в органы и ткани, проявляя особое сродство к сердцу и сосудам. Оказывает длительное антиишемическое и кардиопротективное действие, проявляет антиоксидантный эффект .
• Спираприл — имеет длительный период полувыведения, что обеспечивает длительное и равномерное антигипертензивное действие. Не требует титрования дозы .
• Хинаприл обладает высокой тканевой специфичностью — подавляет АПФ в плазме, легких, почках, сердце, стенке сосудов. Улучшает функцию эндотелия сосудов, оказывая антиатеросклеротическое действие .

Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ

Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века . Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний .

Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект

Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:

• антигипертензивный;
• кардиопротективный;
• ангиопротективный;
• антиатеросклеротический;
• противовоспалительный.

При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.

Показания и свойства

Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда .

Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии. Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин. Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II .

Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G . При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.

О чем предупредить клиента?

Важно! Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.

Терапевтические, токсические и летальные концентрации лекарственных химических веществ

Терапевтическая концентрация — это концентрация лекарственного вещества в крови (сыворотке, плазме) человека, при которой лекарственное вещество оказывает эффективное клиническое действие без значительных побочных эффектов.

Токсическая концентрация — это концентрация лекарственного или другого химического вещества в крови (сыворотке, плазме) человека, при которой появляются значительные токсические симптомы.

Летальная концентрация — это концентрация лекарственного или другого химического вещества в крови (сыворотке, плазме) человека, которая вызывает смерть, или настолько превышает терапевтическую или токсическую концентрации, что может вызвать смерть.

Для того, чтобы выразить концентрацию в единицах системы СИ в ммоль/л, необходимо концентрацию в мг/л разделить на молекулярный вес.

Условные сокращения:

• С — сыворотка
• М — моча
• П — плазма
• К — цельная кровь, гепаринизированная или с ЭДТА
• Т — нижний уровень в начале выведения лекарственного вещества
• Р — максимальный уровень, через час-два после введения
• L — летальная концентрация
• ТДМ — терапевтический мониторинг лекарств
• СТ — клиническая токсикология

Интерпретация аналитических результатов является важным моментом в клинической и судебной медицине, в токсикологии и наркологии. Эти данные могут быть полезны при разработке методики определения токсических соединений в биологических объектах.

При оценке результатов необходимо учитывать следующие факторы:

• — Интервал времени, прошедший со времени приема до взятия пробы,
• — Аналитический метод (с учетом или без учета метаболитов)
• — Путь введения (оральный, парентеральный и др.)
• — Анализируемую пробу (кровь, сыворотка, плазма и др.)
• — Показания к применению
• — Первичное или повторное применение, пристрастие, привыкание
• — Длительность курса лечения, начало или конец лечения
• — Острая или хроническая интоксикация
• — Взаимодействие с другими веществами
• — Возраст, пол, сопутствующие заболевания и др. индивидуальные особенности.

Для количественного определения лекарственных и наркотических веществ используются, главным образом, хроматографические методы, так как хроматография способна отделить вещество и его метаболиты от сопутствующих примесей. Метод внутреннего стандарта снижает ошибки за счет потерь при экстракции, выпаривании растворителей, дериватизации и уменьшает невоспроизаодимость, обусловленную техникой введения проб в хроматограф.

Внутренний стандарт вводится в пробу и проходит все ствдии изолирования и анализа аналогично исследуемой пробе, по возможности должен быть гомологом анализируемого вещества, либо быть сходным по физико-химическим свойствам и элюироваться вблизи анализируемого вещества. Калибраторы готовятся из стандартов в такой же биологической матрице, какой является проба и анализируются аналогично пробе.

Использование данных, приведенных в таблице без учета указанных факторов, может привести к ошибочной интерпретации, особенно при смертельных отравлениях, так как многте цифры основаны на клинических фармакокинетических данных в сыворотке или плазме, что не совсем применимо к трупной крови без учета возможного распределения в трупе. При интерпретации концентрации лекарственных веществ в трупном материале необходимо учитывать клиническую историю болезни и обстоятельства смерти.

Летальные концентрации лекарственных веществ в крови установить еще труднее. В некоторых случаях смерть может быть объяснима комплексом различных факторов: отравление на фоне склеротического поражения органов, интоксикация на фоне синдрома абстиненции и т.д.

И тем не менее, без общепринятых токсических, терапевтических и летальных концентраций нельзя сделать вывод о передозировке токсических веществ и установить причину смерти.

Информация о межлекарственном взаимодействии в листках-вкладышах, зарегистрированных FDA

До 2007 года в инструкциях по применению терапевтических МАТ не содержалось информации о межлекарственных взаимодействиях на уровне цитохрома Р450. Рилонацепт, антагонист ИЛ-1 рецепторов, стал первым модулятором цитокинов, в листке-вкладыше к которому была указана информация о возможности взаимодействий, опосредованных CYP . Несмотря на отсутствие данных о межлекарственных взаимодействиях некоторых модуляторов цитокинов с малыми молекулами, возможность таких взаимодействий не исключается FDA. Например, в инструкциях по применению канакинумаба и рилонацепта (ингибиторов ИЛ1), секукинумаба (ингибитора ИЛ-17А), устекинумаба (анти-ИЛ12/23), ингибиторов ФНО-α инфликсимаба, адалимумаба и голимумаба, одобренных FDA, содержится следующая информация:»Ферменты CYP450 могут подавляться повышенными уровнями цитокинов, например, ФНОα , ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН, при хроническом воспалении. Следовательно, можно ожидать, что ЛС, которые ингибируют активность цитокинов, могут вызывать нормализацию активности ферментов CYP450. Данный эффект может иметь клиническое значение при применении субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, дозу которых подбирают индивидуально, например, варфарина, циклоспорина, теофиллина. У пациентов, получающих данные ЛС, должен осуществляться терапевтический мониторинг эффекта или концентрации препарата с коррекцией дозы ЛС при необходимости» .

В инструкциях по применению ингибиторов ИЛ-6, таких как тоцилизумаб, сарилумаб и силтуксимаб, содержится дополнительная информация о необходимости соблюдения осторожности при назначении ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, снижение эффективности которых является крайне нежелательным (аторвастатин, симвастатин, ловастатин, блокаторы кальциевых каналов, оральные контрацептивы и др.). При этом подчеркивается, что эффект модуляторов ИЛ-6 на активность ферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии ГИБП

Ведение пациентов с лекарственно-индуцированным остеопорозом

Тактика ведения больных с лекарственно-индуцированным ОП аналогична таковой при лечении первичного ОП. Одним из
важнейших условий эффективной терапии является прекращение приема ЛС, оказывающего негативное влияние на костную
ткань, или уменьшение его дозы. Следует придерживаться существующих рекомендаций по предотвращению и лечению
лекарственно-индуцированного ОП, развивающегося при приеме тех или иных ЛС (например, глюкокортикостероидов)
. При отсутствии конкретных рекомендаций большинство экспертов сходятся во мнении, что бисфосфонаты и другие
препараты, рекомендованные для лечения первичного ОП, являются приемлемыми вариантами лечения и
лекарственно-индуцированного ОП . Однако необходимо помнить, что существующие критерии начала терапии ОП
не учитывают дополнительные риски, связанные с использованием препаратов, предрасполагающих к его развитию. У
пациентов с риском развития лекарственно-индуцированного ОП профилактическое лечение с использованием
бисфосфонатов следует рассматривать при величине Т-критерия ниже -1 в позвоночнике или бедре .

Алендронат, ризедронат, золендроновая кислота и терипаратид одобрены для лечения ОП, вызванного
глюкокортикостероидами. Причем терипартид, повидимому, является наиболее эффективным из этих ЛС .
Деносумаб не одобрен для терапии стероидного ОП, но его прием ассоциировался со снижением риска переломов у
женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы, и у мужчин с раком
предстательной железы, получающих гормон-депривационную терапию. Препа рат рекомендуется применять для
предупреждения низкотравматических переломов и повышения МПК у данной когорты пациентов .

Другие препараты, которые могут быть рассмотрены для лечения ОП, вызванного ЛС, включают в себя кальцитонин и
ралоксифен у женщин (селективный модулятор эстрогенных рецепторов, СМЭР). Приме нение ралоксифена в течение 3-х
лет ассоциировалось со снижением риска переломов тел позвонков у пациентов с переломом тела позвонка в анамнезе
на 30% и снижением риска у пациентов без переломов в анамнезе на 55% .

Литература

1. Фадеев В.В. Мельниченко Г.А. Надпочечниковая недостаточность. РМЖ. 2001; 24: 1088–1095. 
2. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. Под ред. И.И. Дедова, В.А. Петерковой. М.: Практика, 2014. 
3. Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2011. 
4. Henderson K. The Washington Manual Endocrinology. Lippincott: Willisms & Wilkins, 2004.
5. Bornstein S.R., Allolio B., Arlt W., et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101(2): 364–389. DOI: 10.1210/jc.2015-1710
6. Greenspan T.S., Gardener D. Basic and clinical endocrinology. McGraw-Hill, 2004.
7. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R., et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann. Intern. Med. 1993; 119(12): 1198–1208.
8. Savage M.W., Mah P.M., Weetman A.P., Newell-Price J. Endocrine emergencies. Postgrad. Med. J. 2004; 80(947): 506–515.
9. Besser G.M., Thorner M.O. Comprehensive clinical endocrinology. Edinburgh: Elsevier Science, 2002.
10. Интенсивная терапия. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. Б.Р. Гельфанда, И.Б. Заболотских. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 
11. Окороков А.Н. Неотложная эндокринология. М.: Мед. лит., 2011. 
12. Потемкин В.В., Старостина Е.Г. Неотложная эндокринология. Руководство для врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. 
13. Becker K.L., Bilezikian J.P., Bremner W.J., et al. Principles & Practice Endocrinology & Metabolism. Lippincott: Williams & Wilkins, 2002.
14. Hamrahian A.H., Roman S., Milan S., et al. The management of the surgical patient taking glucocorticoids. Edited by UpToDate. Available at: http://www.uptodate.com/contents/the-surgical-patient-taking-glucocorticoids. Accessed December 10, 2015.
15. Периоперационное ведение пациентов с сопутствующими заболеваниями. Руководство для врачей. Под ред. И.Б. Заболотских. М.: Практическая медицина, 2019. 
16. Неотложная эндокринология. Учебное пособие. Л.А. Жукова, С.А. Сумин, Т.Ю. Лебедев и др. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. 
17. Fleisher L.A. Mythen M. Anesthetic implications of concurrent diseases. In: Miller R.D., Eriksson L., Fleisher L., et al. Millerʼs Anesthesia. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2015: 1172–1174.
18. «Анестезия» Рональда Миллера. Под ред. Р. Миллера. Пер. с англ. под общей ред. К.М. Лебединского: в 4 т. СПб.: Человек, 2015. Т. 2. С. 1139–1235. DOI: 10.1097/ALN.0000000000001659 
19. Liu M.M., Reidy A.B, Saatee S., Collard C.D. Perioperative steroid management: approaches based on current evidence. Anesthesiology. 2017; 127(1): 166–172. (In Russ)]
20. Schwartz J.J., Akhtar S., Rosenbaum S.H., et al. Endocrine Function. In: Clinical Anesthesia. Barash P.G., Cullen B.F., Stoelting R.K., et al. 7th ed. Edited by Philadelphia, Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2013: 1137–1138.
21. Wall R.T. III. Endocrine disease. In: Stoeltingʼs anesthesia and co-existing disease. 7th ed. Hines R., Marschall K. Philadelphia, Saunders/Elsevier, 2017: 449–477.

Итоги

В заключении хотелось бы подчеркнуть — фармакокинетика часто кажется областью сложной и запутанной. Однако на деле фармакокинетические свойства в пределах одного класса препаратов зачастую схожи, и, выстроив для себя стройный ряд «биодоступность-всасываемость-элиминация» для конкретной группы, можно научиться быстро и легко отвечать на вопросы посетителя о том, когда и как принимать тот или иной антибиотик. Главное — желание и настойчивость, а их провизорам и фармацевтам не занимать.

Источники

1. Bardal S. K., Waechter J. E., Martin D. S. Applied pharmacology. – Elsevier Health Sciences, 2011.
2. Джекобс М. Новые подходы к оптимизации антимикробной терапии инфекций дыхательных путей с использованием фармакокинетических/фармакодинамических параметров //Клин микробиол антимикроб химиотер. – 2004. – Т. 6. – №. 1. – С. 22-32.
3. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 832 с.
4. Morris Brown, Peter Bennett. Clinical Pharmacology 11th Edition. Elsevier Health Sciences, 2012.