Антитиреоидные средства

Этиология и патогенез

БГ является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с этнически ассоциированной генетической предрасположенностью (носительство гаплотипов HLA-D8, HLA- DR3 и DQAl*0501 у европейцев) в патогенезе БГ определенное значение имеют психосоциальные и средовые факторы. Так, обсуждается значение инфекционных и стрессорных факторов; например, в ряде работ выдвигается теория «молекулярной мимикрии» между антигенами ЩЖ, ретробульбарной клетчаткой и рядом стресс-протеинов и антигенов бактерий . Эмоциональные стрес- сорные и экзогенные факторы, такие как курение , могут способствовать реализации генетической предрасположенности к БГ. В результате нарушения иммунологической толерантности аутореактивные лимфоциты (CD4+- и СЭ8+-Т-лим- фоциты, В-лимфоциты) посредством адгезивных молекул (ICAM-1, I САМ-2, Е-селектина, VCAM-1, LFA-3, LFA-1, CD44) инфильтрируют паренхиму ЩЖ, где распознают ряд антигенов, которые презентируются дендридными клетками, макрофагами, В-лимфоцитами, HLA-DR-экспремирующими фолликулярными клетками. В дальнейшем цитокины и сигнальные молекулы инициируют анти- генспецифическую стимуляцию В-лимфоцитов, в результате чего начинается продукция специфических иммуноглобулинов против различных компонентов тироцитов . В патогенезе БГ основное значение имеет образование стимулирующих АТ- рТТГ. Эти антитела связываются с рецептором ТТГ и приводят его в активное состояние путем запуска каскадов цАМФ и фосфоинозитолов, которые сти-

. пируют захват ЩЖ йода, синтез и высвобожде- те тиреоидных гормонов, а также пролиферацию ■цроцитов. В результате развивается тиреотоксикоз.

Таблица. Относительная активность отдельных антитиреоидных средств

Библиография: Аствуд Э. Б. и Соломон Д. X. Механизмы действия анти-тиреоидных веществ, йодидов и других ингибиторов щитовидной железы, в кн.: Щитовидная железа, под ред. С. Вернера, пер. с англ., с. 31, Л., 1963, библиогр.; Войткевич А. А. Антитиреоидное действие сульфаниламидов и тиоуреатов, М., 1957; Многотомное руководство по внутренним болезням, под ред. E. М. Та-реева, т. 7, с. 62, Л., 1966; Препараты, применяемые в эндокринологии, под ред. H. Т. Старковой, с. 5 и др., М., 1969, библиогр.; Туракулов Я. X. Биохимия гормонов щитовидной железы в норме и при тиреоидной патологии, с. 66, Ташкент, 1962, библиогр.; Astwood Е. В. Chemical nature of compounds which inhibit function of thyroid gland, J. Pharmacol, exp. Ther., v. 78, p. 79, 1943; он же, Mechanisms of action of various antithyroid compounds, Ann. N. Y. Acad.·Sci., v. 50, p. 419, 1949. bibliogr.; Crooks J. a. Wayne E. J. A comparison of potassium perchlorate, methylthiouracil and carbimazole in the treatment of thyrotoxicosis, Lancet, v. 1, p. 401, 1960, bibliogr.; pberdisse K. u. Klein K. Die Krankheiten der Schilddrüse, Stuttgart, 1967; Solomon D. H. a. o. Prognosis of hyperthyroidism treated by antithyroid drugs, J. Amer. med. Ass., v. 152, p. 201, 1953.

P. К. Исламбеков.

Классификация

Все препараты, угнетающие образование гормонов щитовидной железы, можно разделить на несколько подгрупп.

По действующему веществу

Антитиреоидные средства, которые зарегистрированы и представлены в аптечных сетях, представляют собой по химическому составу:

• тиамазол – Мерказолил, Тирозол;
• карбимазол – Эспа-карб;
• йод – раствор Люголя, йод;
• пропилтиоурацил – Пропицил.

А здесь подробнее об аутоиммунном тиреоидите при беременности.

По свойствам

Из всех тиреостатических медикаментов только высокие дозы йода могут подавлять образование тиреотропного гормона гипофиза. Недостатком этих средств является быстрое приобретение устойчивости, поэтому йод показан только при предоперационной подготовке пациентам, которым необходимо удаление щитовидной железы.

Также имеется и метод терапии радиоактивным изотопом йода как альтернатива операции. Все остальные лекарственные препараты используют для длительной терапии, они действуют непосредственно на продукцию тироксина и трийодтиронина.

Радиоактивный йод

Синтетические и природные средства

Антитиреоидные вещества для лечебного применения имеют синтетическое происхождение, относятся к производным тиомочевины. При этом тионамидная группа у них одинаковая, но есть и разница – вместо одного атома азота введен кислород или сера. Это придает им некоторые фармакологические отличия, но основное действие идентичное.

К природным антитиреоидным средствам относятся обнаруженные в продуктах питания соединения, названные гойтрогенами. При употреблении всех разновидностей капусты, репы, семян горчицы, хрена, рукколы и редиса нарушается способность усвоения йода из пищи. В районах с эндемическим зобом аналогичным действием обладает и молоко коров, питающихся крестоцветными. Такой эффект приводит к снижению продукции гормонов щитовидной железы.

Это свойство проявляется преимущественно у свежих растений, поэтому рекомендуется уменьшать долю их в рационе при гипотиреозе. Для подавления функциональной активности продукты  не используются.

Генетические факторы

Важную роль в становлении и развитии Б Г иг- гают генетические факторы. Ранее считали, что БГ -аследуется по аутосомно-рецессивному типу. Бо- :ее поздние исследования позволили изменить ■очку зрения в пользу аутосомно-доминантного туги наследования . Р. Skillern в 1972 г. впервые высказал предположение о полигенном характере наследственной предрасположенности к БГ . Наиболее ранние генетические исследования БГ посвящены поиску ее ассоциации с гаплотипами юкуса HLA — главного комплекса гистосовместимости. Такая связь была найдена для гаплотипа HLA-DR, причем аллель HLA-DR4 повышал, а аллель HLA-DR5, напротив, снижал риск развития Б Г . У больных с БГ повышена распространенность носительства аллелей DRBl*0304, DQB1*O2, DQBl*0301/4 и DQA1*O5O1, а максимальный риск нзвития заболевания сцеплен с носительством гаплотипа DRBl*0304-DQBl*02-DQAl*0501 . Накоплены также многочисленные данные о роли ■ена CTLA-4 (цитотоксический антиген Т-лимфо- нитов) в формировании аутоиммунных заболева- лй ЩЖ. Продукт этого гена участвует в активации Т-лимфоцитов .

Цели терапии при гипертиреозе

В зависимости от желаемого эффекта лечения имеются особенности применения тиреостатиков.

Наступление ремиссии

При тиреотоксикозе на фоне диффузного зоба, отсутствии показаний для операции (сдавление соседних органов) назначается тиреостатическая терапия до достижения устойчивого эутиреоидного состояния. Это означает, что у больного нет:

• признаков гипертиреоза (потеря веса, тахикардия, одышка, непереносимость жары);
• повышения содержания тироксина и трийодтиронина;
• снижения уровня тиреотропного гормона гипофиза;
• усиленного поглощения радиоактивного йода при сцинтиграфии.

Для этого применение препаратов рекомендуется на протяжении одного года. За этот промежуток времени у половины пациентов наступает ощутимое улучшение самочувствия и нормализация показателей обмена веществ. Зафиксировано достаточное число случаев полного излечения тиреостатиками.

У остальных больных необходимо продлить прием медикаментов или дополнить лечение радиоактивным йодом, лучевой терапией. Доказано, что более низкая эффективность терапии бывает у тех, кто не уменьшает поступление йода с пищей.

Что лучше тиреостатики или операция

При помощи масштабных исследований эффективности медикаментов, радиоактивного йода и почти полного (субтотального) удаления щитовидной железы не обнаружено существенных различий в достигнутых результатах.

На практике эндокринологи чаще назначают медикаменты при небольшом увеличении щитовидной железы и легком гипертиреозе, пожилым пациентам перед введением радиоактивного йода. Если же у пациента зоб большого размера или/и тяжелый тиреотоксикоз, то считается, что железу нужно удалять.

Противоречивое мнение сложилось по поводу эффективности антитиреоидных средств и глазных симптомов. Отмечено прогрессирование офтальмопатии (выпячивания глазных яблок) при интенсивной терапии тиреостатиками. Предположительно в основе такого осложнения находится гипотиреоз, возникший в процессе подавления синтеза гормонов.

Тиреотоксикоз при беременности

При обнаружении диффузного токсического зоба в период вынашивания ребенка медикаментозная терапия антитиреоидными средствами является наиболее безопасным методом. Радиоактивный йод беременным противопоказан. Операция сопровождается необходимостью применения наркоза, ухудшающего состояние плода и при удалении железы возрастает риск опасного для ребенка гипотиреоза.

Поэтому лекарственные препараты рекомендуют большинству пациенток, но при условии их низких дозировок. Уровень тироксина может быть близким к верхнему значению нормы или немного выходить за ее пределы.

Важен постоянный контроль анализов крови, так как с течением беременности проявления гипертиреоза могут уменьшиться. Дозу следует в таких случаях обязательно снизить или даже полностью отменить препараты для исключения низкой функции, приводящей к умственной отсталости детей.

После рождения ребенка тиреотоксикоз появляется вновь или усиливается у части пациенток, поэтому следует находиться под наблюдением эндокринолога, особенно на протяжении первого года.

Подготовка к операции

При удалении щитовидной железы содержащиеся в ней гормоны поступают в кровь, что может привести к кризу

Поэтому важно достичь эутиреоза (нормальных показателей тироксина и трийодтиронина). Такого результата удается добиться антитиреоидными препаратами (Мерказолил, Тиамазол, Эспа-карб)

За десять дней добавляют йод для уменьшения кровенаполнения органа и снижения риска кровотечения.

Если у пациента имеется непереносимость этих медикаментов, то за пять дней могут применяться рентгеноконтрастные йодсодержащие средства, Дексаметазон и бета-блокаторы.

Криз при тиреотоксикозе

Появляется при отказе пациента от лечения или присоединении сопутствующих болезней:

• инфекции;
• травмы, операции;
• декомпенсация диабета или сердечной недостаточности;
• тяжелый стресс;
• лечение радиойодом.

У пациентов резко повышается температура и частота сердечных сокращений, отмечается тошнота, рвотные позывы, возбуждение, нарушение сознания. У каждого пятого больного тиреотоксический криз переходит в кому со смертельным исходом. Показаны большие дозы антитиреоидных средств на фоне введения охлажденных растворов, жаропонижающих и транквилизаторов.

Препаратом предпочтения является Пропицил по 300 мг каждые 4-5 часов. Он не только блокирует синтез гормонов, но и их воздействие на сердце, головной мозг, периферические рецепторы. После первой дозы применяют йод.

Выбор лечебной модели

На сегодняшний день, к сожалению, не существует метода лечения БГ, который бы обеспечивал норрекцию аутоиммунных нарушений, восстанавливая нормальную функцию ЩЖ. Выбор между имеющимися методами лечения (терапия тирео- статиками, операция, применение 1311) определяется многими факторами, такими как тяжесть заболевания, размер зоба, предпочтения больного, а также сложившейся практикой в различных странах. Так, в США в абсолютном большинстве случаев независимо от размеров зоба, длительности заболевания и других факторов осуществляют терапию радиоактивным 1311 . Европейские и японские врачи предпочитают проводить лечение зпервые заболевшего пациента с помощью тирео- статиков. В России более 3/4 врачей предпочитают длительное лечение тиреостатиками, 6% — оперативное лечение и 3% — терапию радиоактивным йодом .

Если в отношении вариантов консервативной терапии и показаний к ней существует много разногласий, то в отношении целей оперативного лечения и терапии радиоактивным 13!1 они уже практически отсутствуют. На сегодняшний день подавляющее большинство руководств и клинических рекомендаций выдвигают в качестве цели этих вариантов лечения развитие стойкого гипотиреоза, который достигается тиреоидэктомией или предельно субтотальной резекцией ЩЖ или назначением достаточной для этого активности 1311 . В связи с этим указанные методы лечения обозначают как радикальные. Указанная концепция возникла после того, как был выяснен патогенез БГ (аутоиммунное заболевание, при котором ЩЖ — мишень для антител), и стала осуществима после внедрения в клиническую практику современных препаратов левотироксина (L-T₄) и принципов заместительной терапии гипотиреоза, обеспечивающих высокое качество жизни пациентов, мало отличающееся от обычного .

Механизм действия

Точкой приложения производных тиомочевины является фермент – тиреоидная пероксидаза. При ее участии происходит окисление йода, присоединение его к аминокислоте тирозину и соединение образованных йодированных производных (моно- и дийодтирозина) в гормоны щитовидной железы.

Тиреостатики подавляют ее активность, что через некоторое время приводит к снижению уровня тироксина и трийодтиронина в крови. Такой промежуточный период связан с тем, что на уже образованные гормоны антитиреоидные препараты не действуют.

Второе направление терапевтического эффекта этих медикаментов – это торможение реакций аутоиммунного воспаления. При снижении функции щитовидной железы уменьшается и количество антител к тиреоидной пероксидазе, которые также стимулируют проявления тиреотоксикоза

Это действие особенно важно при болезни Базедова-Грейвса, так как при ней происходит активное образование антител к частям собственных клеток

Выводы

1. Присутствующие в сыворотках крови лиц с аутоиммунными тиреоидными заболеваниями антитела, взаимодействующие с рецепторами ТТГ на поверхности тиреоцитов, не исчерпываются ТСА.
2. В сыворотке лиц с болезнью Грейвса могут присутствовать особые ростстимулирующие антитела, обусловливающие гиперплазию клеток щитовидной железы не через рецепторы ТТГ.
3. Гипотиреоз при хроническом лимфоцитарном тиреоидите Хашимото может обусловливаться не только цитолитическим эффектом аутоантител, но и их непосредственным воздействием на образование тиреоидных гормонов (блокадой рецепторов ТТГ, торможением активности ТПО и т. д.).
4. Среди антитиреоидных антител, присутствующих в сыворотке больных тиреоидитом Хашимото, ведущая роль в определении клинической и морфологической картины этого заболевания принадлежит антителам к микросомальному антигену тиреоцитов (ТПО).

» 5. Популяция сывороточных антител к микросомальному антигену тиреоцитов гетерогенна по своим цитолитическим свойствам.